Вести науки

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одним из самых агрессивных видов рака во всем Мире. Большинство опухолевых клеток используют аэробный гликолиз для поддержания анаболического роста, включая ГЦК. Гистонметилтрансфераза- SET8 играет решающую роль в клеточном цикле, регуляции транскрипции и онкогенезе.

ГЦК составляет около 90% всех случаев первичного рака печени, при этом ежегодно оценивается 800 000 новых случаев. В целом, 5-летняя выживаемость составляет 18% для всех пациентов. Заболеваемость и смертность от ГЦК продолжает быстро расти, несмотря на успехи, достигнутые в лечении рака.

Раковые клетки изменяют свой метаболический фенотип, чтобы поддерживать потребность в постоянной пролиферации, главным образом путем перехода от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу- эффект Варбурга.

SET8 (также известный как KMT5A, Pr-Set7 и SETD8 (protein lysine methyltransferase))- участвует в разнообразных биологических процессах: репликация ДНК, восстановление повреждений ДНК, клеточный цикл и регуляция транскрипции.

SET8 сверхэкспрессируется во многих типах опухолевых заболеваний и в клеточных линиях. SET8 участвует в пролиферации, миграции, инвазивности и онкогенезе рака, что связано с низкой выживаемостью авциентов с раком. SET8 также способствует метаболизму глюкозы при раке молочной железы. Повышенная экспрессия SET8 обнаруживается в тканях гепатоцеллюлярной карциномы и в значительной степени связана с плохим исходом. SET8 облегчает аэробный гликолиз в раковых клетках ГЦК, благодаря усиленной экспрессии ключевых ферментов и переносчика глюкозы при гликолизе. Как in vitro, так и in vivo эксперименты идентифицировали SET8 в качестве положительного регулятора метаболизма глюкозы. 

Масс-спектрометрический анализ показал, что SET8 взаимодействовал с KLF4 (Kruppel-like factor 4), который, как сообщается, функционирует как супрессор опухолей при различных типах рака, включая ГЦК.

Опухолевые клетки предпочитают аэробный гликолиз в качестве источника энергии и макромолекулярных предшественников для поддержания злокачественного состояния.

SIRT4 (Sirtuin 4)- митохондриальный сиртуин играет важную роль во многих важных процессах, особенно в метаболизме глютамина и жирных кислот. Многие исследования установили опухоль-подавляющую роль SIRT4 при раке. SIRT4 ингибирует комплекс пируватдегидрогеназы и, тем самым, участвует в аэробном гликолизе. SET8 функционирует как репрессор для SIRT4. Уровень экспрессии SIRT4 снижался при активизации SET8.

KLF4- член семейства факторов транскрипции цинковых пальцев, участвует в различных биологических процессах, включая дифференцировку и пролиферацию. SET8 прямо или косвенно связывается с KLF4 и инактивирует его.

Чрезмерная экспрессия KLF4 приводит к увеличению экспрессии SIRT4, а окрашивание SIRT4 в тканях ГЦК положительно коррелируется с окрашиванием KLF4, т.о. KLF4 является транскрипционным фактором SIRT4, т.е. KLF4 активирует SIRT4. SET8 подавляет транскрипционную активность SIRT4, тем самым SET8 ингибирует влияние KLF4 на SIRT4. SET8 подавляет транскрипционную активность SIRT4 даже в присутствии KLF4. SET8 прямо или косвенно связывается с KLF4 и инактивирует ее и, таким образом, приводит к подавлению экспрессии SIRT4, что приводит к метаболическому сдвигу: от окислительного фосфорилирования- к аэробному гликолизу.

SET8 может быть движущим фактором в развитии ГЦК путем перепрограммирования метаболизма глюкозы от митохондриального фосфорилирования кислорода до аэробного гликолиза. Данное исследование раскрывает механизм SET8 в клетках ГЦК- SET8 является потенциальной мишенью при лечении ГЦК.