Терапия, нацеленная на конкретные комбинации белков BCL-2 про-выживания- MCL-1 вместе с BCL-XL и MCL-1 вместе с BCL-2, может сыграть значительную роль для лечения меланомы.
Злокачественная меланома является одной из самых сложных форм лечения рака из-за ее устойчивости к химиотерапии. Результаты лечения пациентов улучшились благодаря разработке ингибиторов, нацеленных на мутантный BRAF, обнаруживаемый с высокой частотой при меланоме. Однако, по существу, у всех пациентов с мутациями BRAF наблюдается рецидив, несмотря на первоначальный ответ, поскольку резистентность возникает в течение 12 месяцев. Иммунотерапия также показала многообещающие результаты у пациентов с меланомой. BRAF - это онкоген, который отвечает за кодировку белка, располагающегося в сигнальном пути Ras-Raf-MEK-MARK. Этот путь, в норме, регулирует пролиферацию (деление) клеток под контролем фактора роста и различных гормонов. Когда в онкогене BRAF появляется мутация, это приводит к избыточной неконтролируемой клеточной пролиферации и устойчивости к апоптозу. BCL-2 часто сверхэкспрессируются в опухолевых клетках, способствуют онкогенезу и обладают лекарственной устойчивостью. Внутренний апоптоз регулируется семейством белков BCL-2, которое включает в себя про-выживающие и проапоптотические подгруппы. Белки про-выживания: BCL-2, BCL-XL, BCL-W, MCL-1 и BFL-1.
В настоящее время разработаны антагонисты низкомолекулярных белков про-выживания BCL-2. «BH3-миметики» соединяют свои мишени аналогично природным проапоптотическим лигандам. Первым в своем классе BH3-миметик- ABT-737, который связывается с BCL-2, BCL-XL и BCL-W с высоким сродством.
Mcl-1 является критическим белком выживания в различных клеточных линиях и критически регулируется посредством убиквитинирования.
Исследования показали, что MCL-1 и BCL-XL должны быть нацелены0 для достижения наиболее эффективного уничтожения клеток меланомы, хотя кооперативность также наблюдалась при совместном нацеливании MCL-1 и BCL-2. Продемонстрирована так же незначительная роль BFL-1 в ответах клеток меланомы на BH3-миметики. Ингибирование, как MCL-1, так и BFL-1, в сочетании с антагонизмом BCL-XL и BCL-2 увеличивает эффективность лечения меланомы.
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6482196/Злокачественная меланома является одной из самых сложных форм лечения рака из-за ее устойчивости к химиотерапии. Результаты лечения пациентов улучшились благодаря разработке ингибиторов, нацеленных на мутантный BRAF, обнаруживаемый с высокой частотой при меланоме. Однако, по существу, у всех пациентов с мутациями BRAF наблюдается рецидив, несмотря на первоначальный ответ, поскольку резистентность возникает в течение 12 месяцев. Иммунотерапия также показала многообещающие результаты у пациентов с меланомой. BRAF - это онкоген, который отвечает за кодировку белка, располагающегося в сигнальном пути Ras-Raf-MEK-MARK. Этот путь, в норме, регулирует пролиферацию (деление) клеток под контролем фактора роста и различных гормонов. Когда в онкогене BRAF появляется мутация, это приводит к избыточной неконтролируемой клеточной пролиферации и устойчивости к апоптозу. BCL-2 часто сверхэкспрессируются в опухолевых клетках, способствуют онкогенезу и обладают лекарственной устойчивостью. Внутренний апоптоз регулируется семейством белков BCL-2, которое включает в себя про-выживающие и проапоптотические подгруппы. Белки про-выживания: BCL-2, BCL-XL, BCL-W, MCL-1 и BFL-1.
В настоящее время разработаны антагонисты низкомолекулярных белков про-выживания BCL-2. «BH3-миметики» соединяют свои мишени аналогично природным проапоптотическим лигандам. Первым в своем классе BH3-миметик- ABT-737, который связывается с BCL-2, BCL-XL и BCL-W с высоким сродством.
Mcl-1 является критическим белком выживания в различных клеточных линиях и критически регулируется посредством убиквитинирования.
Исследования показали, что MCL-1 и BCL-XL должны быть нацелены0 для достижения наиболее эффективного уничтожения клеток меланомы, хотя кооперативность также наблюдалась при совместном нацеливании MCL-1 и BCL-2. Продемонстрирована так же незначительная роль BFL-1 в ответах клеток меланомы на BH3-миметики. Ингибирование, как MCL-1, так и BFL-1, в сочетании с антагонизмом BCL-XL и BCL-2 увеличивает эффективность лечения меланомы.
Cell Death Dis. 2019 May; 10(5): 342. Published online 2019 Apr 24. doi: 10.1038/s41419-019-1568-3
BCL-XL and MCL-1 are the key BCL-2 family proteins in melanoma cell survival. Erinna F. Lee, Tiffany J. Harris, Sharon Tran, Marco Evangelista, Surein Arulananda, Thomas John,Celeste Ramnac, Chloe Hobbs, Haoran Zhu, Gency Gunasingh, David Segal, Andreas Behren,Jonathan Cebon, Alexander Dobrovic, John M. Mariadason, Andreas Strasser, Leona Rohrbeck,Nikolas K. Haass,Marco J. Herold, and W. Douglas Fairlie.
Комментарии (0)
Зарегистрируйтесь, чтобы добавить комментарий