В предлагаемой вниманию статье исследовали группу из 46 пациентов, несущих de novo гетерозиготные миссенс-мутации зародышевой линии в H3F3A или H3F3B с основным фенотипом прогрессирующей неврологической дисфункции и врожденных аномалий. Было показано, что гетерозиготные de novo missense варианты в H3F3A и H3F3B , кодирующие H3.3, связаны с ранее не описанным фенотипом задержки развития, нейродегенерации, эпилепсии, лицевого дисморфизма и врожденных аномалий. Функциональные эффекты этих мутаций, по-видимому, отличаются от тех, которые хорошо изучены при раке, и могут стать мишенью для терапии этих и других пациентов.

Хотя соматические мутации в гистоне 3.3 (H3.3) являются хорошо изученными факторами онкогенеза, роль мутаций зародышевой линии остается неизвестной. В публикации представлен анализ 46 пациентов с de novo мутациями зародышевой линии гистона 3 семейства 3A ( H3F3A ) или H3F3B.с прогрессирующей неврологической дисфункцией и врожденными аномалиями без злокачественных новообразований. 

Молекулярное моделирование всех 37 вариантов продемонстрировало явные нарушения взаимодействия с ДНК, другими гистонами и белками-шаперонами гистонов. Анализ посттрансляционных модификаций  гистонов пациентов выявил заметно аберрантные локальные паттерны пострансляционных модификаций, отличные от соматических мутаций лизина, которые вызывают глобальную дисрегуляцию посттрансляционных модификаций. Секвенирование РНК на клетках пациентов продемонстрировало повышенную экспрессию генов, связанную с митозом и делением клеток, а клеточные анализы подтвердили повышенную пролиферативную способность. Модель "рыбок данио" показала черепно-лицевые аномалии и дефект в глии, происходящей от Foxd3. 

Представленные данные предполагают, что механизм мутаций зародышевой линии отличается от связанных с раком соматических мутаций гистонов, но может сходиться в контроле пролиферации клеток.
 

Histone H3.3 beyond cancer: Germline mutations in Histone 3 Family 3A and 3B cause a previously unidentified neurodegenerative disorder in 46 patients | Science Advances (sciencemag.org)
Histone H3.3 beyond cancer: Germline mutations in Histone 3 Family 3A and 3B cause a previously unidentified neurodegenerative disorder in 46 patients. Science Advances  02 Dec 2020: Vol. 6, no. 49, eabc9207. DOI: 10.1126/sciadv.abc9207