Амилоидные бета (Aβ) олигомеры являются одной из наиболее токсичных структурных форм белка Aβ и, как предполагается, вызывают синаптотоксичность и сбой памяти, поскольку они накапливаются в мозговой ткани пациентов с болезнью Альцгеймера (AD). Предшествующими исследованиями было продемонстрировано, что антагонисты комплекса рецепторов сигма-2 эффективно блокируют токсичность олигомера Aβ. CT1812 является перорально биодоступным, проникающим в мозг антагонистом малых молекул рецепторного комплекса сигма-2, который кажется безопасным и хорошо переносится у здоровых пожилых добровольцев. В статье представлены результаты проверки влияния CT1812 на патобиологию олигомеров Aβ в доклинических моделях AD и оценка влияния CT1812 на биомаркеры белка спинномозговой жидкости (CSF) у пациентов с БА легкой и умеренной степени в клиническом исследовании (ClinicalTrials.gov NCT02907567).

Методика: Были проведены эксперименты для измерения влияния CT1812 по сравнению с транспортным средством на связывание олигомера Aβ с синапсами in vitro, с посмертной тканью головного мозга пациента с AD ex vivo и в живом APPШве /PS1dE9 трансгенных мышей in vivo. Были проведены дополнительные эксперименты для измерения влияния CT1812 по сравнению с транспортным средством на вызванный Олигомерами дефицит Aβ в скорости мембранного трафика, количестве синапсов и экспрессии белка в зрелых нейронах гиппокампа / коры in vitro. Влияние CT1812 на когнитивные функции измеряли в трансгенном Thy1 huAPPSwe/Lnd+ и однопометниках дикого типа. Было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное групповое исследование для оценки безопасности, переносимости и влияния на экспрессию биомаркеров белка CT1812 или плацебо, назначаемых один раз в день в течение 28 дней пациентам с БА (Mini-Mental State Examination 18-26). Экспрессию белка ликвора измеряли с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией или иммуноферментным анализом в образцах, взятых до дозирования (день 0) и в конце дозирования (день 28), и сравнивали у каждого пациента и между группами дозирования и получавшими плацебо, и в группах, получавших плацебо.

Результаты: CT1812 значительно и дозозависимо вытеснял олигомеры Aβ, связанные с синаптическими рецепторами в трех независимых доклинических моделях AD, облегчал клиренс олигомеров в ликвор, увеличивал синаптическое число и экспрессию белка в нейронах, а также улучшал когнитивные функции у трансгенных мышей. CT1812 значительно увеличивал концентрации олигомеров Aβ в ликворе пациента с БА, снижал концентрации синаптических белков и фосфорилированных тау-фрагментов и реверсивную экспрессию многих связанных с БА белков, дисрегулируемых в ликворе.

Обсуждение: Эти доклинические исследования демонстрируют новый модифицирующий болезнь механизм действия CT1812 против олигомеров AD и Aβ. Клинические результаты согласуются с доклиническими данными и свидетельствуют о взаимодействии с мишенью и влиянии на фундаментальные сигнальные пути, связанные с заболеванием, у пациентов с БА, поддерживая дальнейшее развитие и применение CT1812.
 

Preclinical and clinical biomarker studies of CT1812: A novel approach to Alzheimer's disease modification - PubMed (nih.gov) 
Izzo NJ, Yuede CM, LaBarbera KM, Limegrover CS, Rehak C, Yurko R, Waybright L, Look G, Rishton G, Safferstein H, Hamby ME, Williams C, Sadlek K, Edwards HM, Davis CS, Grundman M, Schneider LS, DeKosky ST, Chelsky D, Pike I, Henstridge C, Blennow K, Zetterberg H, LeVine H 3rd, Spires-Jones TL, Cirrito JR, Catalano SM. Preclinical and clinical biomarker studies of CT1812: A novel approach to Alzheimer's disease modification. Alzheimers Dement. 2021 Aug;17(8):1365-1382. doi: 10.1002/alz.12302. Epub 2021 Feb 8. PMID: 33559354; PMCID: PMC8349378.