Для лечения ишемического инсульта требуются новые, эффективные и безопасные препараты. Циркулирующие белковые биомаркеры с причинно-следственными генетическими признаками представляют собой перспективные лекарственные мишени, но систематический скрининг протеома ещё не проводился.

Методы.
Во-первых, используя Менделевский рандомизационный анализ (МР), были оценены 653 циркулирующих белка как возможные причинные медиаторы для 3 различных подтипов ишемического инсульта: атеросклероз крупных артерий, кардиоэмболический инсульт и окклюзия мелких артерий.

Во-вторых, были использованы МР для оценки того, влияют ли выявленные биомаркеры также на риск внутричерепных кровотечений, в частности внутримозговых и субарахноидальных кровоизлияний.

В-третьих, анализ МР был расширен до 679 заболеваний, чтобы проверить широкий спектр побочных эффектов, связанных с гипотетическими терапевтическими агентами для ишемического инсульта, которые нацелены на идентифицированные биомаркеры.

Для всех МР-анализов использовались сводные данные общегеномных ассоциативных исследований (GWAS) для определения генетических эффектов на уровни циркулирующих биомаркеров в зависимости от риска заболевания. Биомаркерные эффекты были получены с помощью метаанализа 5 GWAS (N≤20 509). Эффекты заболевания были получены из больших анализов GWAS, включая исследования MEGASTROKE (N≤322 150) и UK Biobank (N≤408 961).

Результаты. 
Несколько биомаркеров были выявлены в качестве причинных медиаторов ишемического инсульта.

Причинные медиаторы кардиоэмболического инсульта включали трансферазу системы ABO группы крови, фактор свертывания XI, класс рецепторов-поглотителей А5 (SCARA5) и слабый индуктор апоптоза, подобный фактору некроза опухоли (TNFSF12).

Причинные медиаторы атеросклероза крупных артерий включали ABO группы крови, кластер дифференцировки 40, аполипопротеин (а) и матриксную металлопротеиназу-12.

SCARA5 (отношение шансов [OR]=0,78; 95% Ди, 0,70-0,88; P=1,46×10-5) и TNFSF12 (OR=0,86; 95% Ди, 0,81-0,91; Р=7,69×10-7) представляют собой новые защитные медиаторы кардиоэмболического инсульта.

TNFSF12 также увеличивал риск субарахноидальных (OR=1,53; 95% Ди 1,31-1,78; P=3,32×10-8) и внутримозговых (OR=1,34; 95% Ди 1,14-1,58; P=4,05×10-4) кровоизлияний, тогда как SCARA5 снижал риск субарахноидальных кровоизлияний (OR=0,61; 95% Ди 0,47-0,81; P=5,20×10-4).
Множественные побочные эффекты (осложнения) после инсульта были выявлены для 6 из 7 биомаркеров, большинство из которых (75%) были полезными.

Неблагоприятных побочных эффектов для фактора свертывания XI, аполипопротеина(а) и SCARA5 обнаружено не было.

Выводы.
С помощью систематического МР-скрининга циркулирующего протеома были выявлены причинные роли 5 установленных и 2 новых биомаркеров ишемического инсульта. Были охарактеризованы профили побочных эффектов, которые помогают определить приоритетность целевых показателей лекарств. В частности, SCARA5 представляет собой перспективную мишень для лечения кардиоэмболического инсульта без прогнозируемых побочных эффектов.
 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31208196/
Chong M, Sjaarda J, Pigeyre M, et al. Novel Drug Targets for Ischemic Stroke Identified Through Mendelian Randomization Analysis of the Blood Proteome. Circulation. 2019;140(10):819-830. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040180