В последнее время в научной медицинской литературе всё чаще обращают внимание на роль избытка железа в патологии человека, и наследственные нарушения перегрузки железом представляют важные модели для понимания физиопатологии клеточной и системной регуляции железа и выявления новых маркеров и, возможно, новых терапевтических целей.

Наследственная перегрузка железом включает несколько нарушений, характеризующихся накоплением железа в тканях, органах или даже отдельных клетках или субклеточных компартментах. Они определяются мутациями в генах, непосредственно участвующих в регуляции гепсидина, клеточном поглощении железа, управлении и экспорте, транспорте и хранении железа. Системные формы характеризуются повышенным уровнем ферритина в сыворотке крови с высокой насыщенностью трансферрином или без нее, а также с функциональной железодефицитной анемией или без нее. Гемохроматоз включает в себя пять различных генетических форм, характеризующихся высокой насыщенностью трансферрина и сывороточным ферритином, но с разной пенетрантностью и экспрессией. Мутации в HFE, HFE2, HAMP и TFR2 приводят к неадекватному или сильно уменьшенному синтезу гепсидина, что, в свою очередь, вызывает повышенное всасывание железа в кишечнике и высвобождение железа в макрофагах, что приводит к перегрузке железом тканей. Степень снижения уровня гепсидина определяет степень перегрузки железом и клинические осложнения.

Гемохроматоз типа 4 обусловлен доминантными мутациями прироста функции ферропортина, предотвращающими связывание гепсидина и ферропортина и приводящими к устойчивости к гепсидину. Болезнь ферропортина вызвана мутацией потери функции SLC40A1, которая ухудшает эффективность ферропортина в экспорте железа, вызывает задержку железа в ретикулоэндотелиальных клетках и гиперферринемию с нормальной насыщенностью трансферрина. Ацерулоплазминемия вызвана дефектным выделением железа из хранилища и приводит к легкой микроцитарной анемии, низкому содержанию железа в сыворотке и задержке железа в некоторых органах, включая мозг, вызывая тяжелые неврологические проявления. Атрансферринемия и дефицит DMT1 характеризуются железодефицитным эритропоэзом, тяжелая микроцитарная анемия с высокой насыщенностью трансферрина и перегрузкой паренхимы железа из-за вторичного подавления гепсидина.

Диагностика различных форм наследственных нарушений перегрузки железом включает последовательную стратегию, которая объединяет клинические, визуальные, биохимические и генетические данные. Управление перегрузкой железом основывается на двух основных методах лечения: кровопускание и применение хелаторов железа. Конкретные варианты лечения указаны у пациентов с атрансферринемией, дефицитом DMT1 и ацерулоплазминемией.

Расширение использования методов NGS у пациентов с перегрузкой железом, вероятно, расширит знания по выявлению новых редких заболеваний и, возможно, позволит лучше охарактеризовать клиническую гетерогенность, наблюдаемую у этих пациентов.
 

Источник https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32258529
Inherited iron overload disorders. Piperno A, Pelucchi S, Mariani R. Transl Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr 5;5:25.  doi: 10.21037/tgh.2019.11.15. eCollection 2020.