Варфарин обычно используется для лечения и профилактики артериальной и венозной тромбоэмболии, но его применение ограничено в связи с риском кровотечения. Основной причиной такого риска является узкий терапевтический индекс и широкая вариабельность ответа после лечения варфарином. Эти недостатки влияют на клинические исходы, включая осложнения кровотечения, и могут быть связаны с вариантными полиморфизмами в генах CYP2C9 и VKORC1.

Цель: Целью настоящего исследования была оценка влияния общего количества вариантных аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 на кровотечение, связанное с лечением варфарином.

Методы: В ретроспективном когортном исследовании пациенты были генотипированы на наличие полиморфизмов в генах CYP2C9 (*1, *2, *3) и VKORC1 (гаплотип А, В). Были получены обширные клинические данные. Скорректированные коэффициенты риска частоты сосудистых событий (ЧСС) возникновения крупных кровотечений (КТ) подсчитывались отдельно для индукционной и поддерживающей фаз терапии варфарином.

Результаты: Из 329 пациентов в базе данных клиники 194 пациента были приемлемы и включены в анализ. КТ наблюдался у 51 пациента (26,3%) в течение среднего периода наблюдения в течение 26 месяцев: 6 пациентов (11,8%) испытали раннее КТво время начала приема варфарина и 45 КТ произошли во время поддерживающей фазы. Скорректированная ЧСС для риска КТ пациентов с любым вариантом аллеля CYP2C9 составила 1,962 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,08-3,56, р = 0,027]; для гаплотипа VKORC1 AA ОР составил 1,841 (95% ДИ 0,97-3,48, р = 0,06), а для носителей 3-х вариантных аллелей обоих генов-4,34 (95% ДИ 1,95-9,65, р < 0,001). Несмотря на незначительную ассоциацию генотипа VKORC1 с кровотечением в проведённом исследовании, авторы отметили дозозависимый эффект варфарина с возрастанием значимости риска: CYP2C9 *1/*1 + VKORC1 B/B < CYP2C9 *1/*1 + VKORC1 A/B < CYP2C9 *1/*2 + VKORC1 B/B.

Заключение: Пациенты, являющиеся носителями 3 вариантных аллелей генов CYP2C9 и VKORC1, демонстрировали значительно более высокий риск развития КТ на начальном и поддерживающем этапах терапии варфарином. В этой когорте высокого риска можно было бы рассмотреть вопрос о бдительном и тщательном ведении пациентов с более высоким количеством вариантных аллелей, включая переход на новые антикоагулянты.
 

The bleeding risk during warfarin therapy is associated with the number of variant alleles of CYP2C9 and VKORC1 genes - PubMed (nih.gov)
Tomek A, Maťoška V, Kolářová T, Neumann J, Šrámek M, Šarbochová I, Táborský L, Bojar M, Goetz P, Serebruany V, L: The Bleeding Risk during Warfarin Therapy Is Associated with the Number of Variant Alleles of CYP2C9 and VKORC1 Genes. Cardiology 2013;125:182-191. doi: 10.1159/000350407