Классификация патогенности миссенс-вариантов представляет собой серьезную проблему в клинической практике при диагностике редких и генетически гетерогенных нарушений нервного развития (далее - ННР). В то время как сохранение ортологичных генов обычно используется в аннотации вариантов, среди которых примерно 80% известных генов, ассоциированных с болезнью, принадлежат к семействам генов. Использование информации о семействе генов для обнаружения генов болезней и интерпретации вариантов еще не исследовалось в масштабах всего генома. В статье приводится эмпирическая оценка вопроса - являются ли паралогически консервативные или неконсервативные участки в семействах генов человека важными при ННР.

Методы. Информация о семействе генов была собрана из Ensembl. Паралог-консервативные участки были определены на основе выравнивания паралогических последовательностей; 10 068 пациентов с ННР и 2078 контрольных были статистически оценены на наличие вариационной нагрузки de novo в семействах генов.

Результаты. Продемонстрировано, что ассоциированные с болезнью миссенс-варианты обогащаются в паралогически консервативных участках во всех тестируемых группах заболеваний и моделях наследования. Разработана структура обогащения семейства генов de novo, которая идентифицировала 43 семейства генов, обогащенных по всему экзому, включая 98 вариантов de novo, несущих гены у пациентов с ННР, из которых 28 представляют собой новые гены-кандидаты для ННР, экспрессируемые в мозге и находящиеся под эволюционным ограничением.

Заключение. Данное исследование представляет собой первый метод включения информации о семействе генов в статистическую структуру для интерпретации вариантных данных для НРР и обнаружения новых генов, ассоциированных с НРР.
 

Gene family information facilitates variant interpretation and identification of disease-associated genes in neurodevelopmental disorders | Genome Medicine | Full Text (biomedcentral.com)
Lal, D., May, P., Perez-Palma, E. et al. Gene family information facilitates variant interpretation and identification of disease-associated genes in neurodevelopmental disorders. Genome Med 12, 28 (2020). https://doi.org/10.1186/s13073-020-00725-6