Дурвалумаб является моноклональным антителом к человеческому иммуноглобулину G1 kappa (IgG1k), которое блокирует взаимодействие лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1), имеет клиническую активность при прогрессирующем уротелиальном раке (AUC)1. AUC характеризуется несколькими рецидивирующими целевыми геномными изменениями.

Предлагаемое вниманию исследование (NCT02546661, BISCAY) сочетало дурвалумаб с соответствующими таргетными методами лечения в выбранных биомаркером химиотерапевтических рефрактерных популяциях AUC, включая:
(1) ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) в опухолях с изменениями ДНК FGFR (FGFRm);
(2) фармакологический ингибитор фермента поли-АДФ рибозной полимеразы (PARP) при опухолях с дефицитом гомологичной рекомбинационной рекомбинации ДНК и без нее (HRRm);
(3) ингибиторы TORC1/2 в опухолях с изменением ДНК пути mTOR/PI3K3,4,5.

В этом испытании был принят новый, управляемый биомаркерами, мультиадаптивный дизайн. Оценивались безопасность, эффективность и соответствующие биомаркеры. В целом, 391 пациент были обследованы, из которых 135 были распределены в одну из шести групп исследования.

Частота ответов (РР) варьировалась от 9 до 36% в исследуемых группах, что не соответствовало критериям эффективности для дальнейшего развития. Общая выживаемость (ОС) и выживаемость без прогрессирования (PFS) были сходны в комбинированной группе и группе монотерапии дурвалумаба.

Анализ биомаркеров показал корреляцию между циркулирующей плазменной ДНК (ctDNA) и тканью FGFRm. Анализ последовательно циркулирующей опухолевой ДНК показал, что изменения fGFRm коррелируют с клиническим исходом.

Полученные данные подтверждают клиническую эффективность ингибирования FGFR и монотерапии дурвалумабом, но не показывают повышения эффективности ни для одной из комбинаций. Эти результаты ставят под сомнение подход таргетной/иммунной терапии при AUC.
 

An adaptive, biomarker-directed platform study of durvalumab in combination with targeted therapies in advanced urothelial cancer - PubMed (nih.gov) 
Powles T, Carroll D, Chowdhury S, Gravis G, Joly F, Carles J, Fléchon A, Maroto P, Petrylak D, Rolland F, Cook N, Balar AV, Sridhar SS, Galsky MD, Grivas P, Ravaud A, Jones R, Cosaert J, Hodgson D, Kozarewa I, Mather R, McEwen R, Mercier F, Landers D. An adaptive, biomarker-directed platform study of durvalumab in combination with targeted therapies in advanced urothelial cancer. Nat Med. 2021 May;27(5):793-801. doi: 10.1038/s41591-021-01317-6. Epub 2021 May 3. PMID: 33941921.