МЕТОДИКА
В предлагаемом вниманию исследовании фазы 3 автьоры случайным образом распределили взрослых сБАС SOD1в соотношении 2:1 для получения восьми доз тоферсена (100 мг) или плацебо в течение 24 недель. Первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня до 28-й недели общего балла по шкале функционального рейтинга БАС - пересмотренный (ALSFRS-R; диапазон, от 0 до 48, с более высокими баллами, указывающими на лучшую функцию) среди участников, у которых прогнозировалось более быстро прогрессирующее заболевание. Вторичные конечные точки включали изменения общей концентрации белка SOD1 в спинномозговой жидкости (CSF), в концентрации легких цепей нейрофиламента в плазме, в медленной жизненной емкости и в ручной динамометрии в 16 мышцах. Комбинированный анализ рандомизированного компонента исследования и его открытого продления через 52 недели использовался для сравнения результатов у пацеинтов, которые начали принимать тоферсен при вступлении в исследование (когорта раннего начала) с теми пациентами, которые перешли с плацебо на препарат на 28-й неделе (когорта с задержкой начала).
В предлагаемом вниманию исследовании фазы 3 автьоры случайным образом распределили взрослых сБАС SOD1в соотношении 2:1 для получения восьми доз тоферсена (100 мг) или плацебо в течение 24 недель. Первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня до 28-й недели общего балла по шкале функционального рейтинга БАС - пересмотренный (ALSFRS-R; диапазон, от 0 до 48, с более высокими баллами, указывающими на лучшую функцию) среди участников, у которых прогнозировалось более быстро прогрессирующее заболевание. Вторичные конечные точки включали изменения общей концентрации белка SOD1 в спинномозговой жидкости (CSF), в концентрации легких цепей нейрофиламента в плазме, в медленной жизненной емкости и в ручной динамометрии в 16 мышцах. Комбинированный анализ рандомизированного компонента исследования и его открытого продления через 52 недели использовался для сравнения результатов у пацеинтов, которые начали принимать тоферсен при вступлении в исследование (когорта раннего начала) с теми пациентами, которые перешли с плацебо на препарат на 28-й неделе (когорта с задержкой начала).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В общей сложности 72 участника получали тоферсен (39 прогнозировали более быстрое прогрессирование), а 36 получали плацебо (21 прогнозировалось более быстрое прогрессирование). Тоферсен привел к большему снижению концентраций SOD1 в ликворе и легких цепей нейрофиламента в плазме, чем плацебо. В подгруппе с более быстрой прогрессией (первичный анализ) изменение показателя ALSFRS-R к 28-й неделе составило −6,98 с тоферсеном и −8,14 с плацебо (разница, 1,2 балла; 95% доверительный интервал [ДИ], от −3,2 до 5,5; P=0,97). Результаты для вторичных клинических конечных точек существенно не различались между двумя группами. В общей сложности 95 участников (88%) вошли в открытый этап исследования. Через 52 недели изменение показателя ALSFRS-R составило −6,0 в когорте раннего старта и −9,5 в когорте с задержкой старта (разница, 3,5 балла; 95% ДИ, от 0,4 до 6,7); не-скорректированные на кратность различия в пользу раннего старта тоферсена были замечены для других конечных точек. Были распространены нежелательные явления, связанные с люмбальной пункцией. Неврологические серьезные нежелательные явления произошли у 7% получателей тоферсена.
В общей сложности 72 участника получали тоферсен (39 прогнозировали более быстрое прогрессирование), а 36 получали плацебо (21 прогнозировалось более быстрое прогрессирование). Тоферсен привел к большему снижению концентраций SOD1 в ликворе и легких цепей нейрофиламента в плазме, чем плацебо. В подгруппе с более быстрой прогрессией (первичный анализ) изменение показателя ALSFRS-R к 28-й неделе составило −6,98 с тоферсеном и −8,14 с плацебо (разница, 1,2 балла; 95% доверительный интервал [ДИ], от −3,2 до 5,5; P=0,97). Результаты для вторичных клинических конечных точек существенно не различались между двумя группами. В общей сложности 95 участников (88%) вошли в открытый этап исследования. Через 52 недели изменение показателя ALSFRS-R составило −6,0 в когорте раннего старта и −9,5 в когорте с задержкой старта (разница, 3,5 балла; 95% ДИ, от 0,4 до 6,7); не-скорректированные на кратность различия в пользу раннего старта тоферсена были замечены для других конечных точек. Были распространены нежелательные явления, связанные с люмбальной пункцией. Неврологические серьезные нежелательные явления произошли у 7% получателей тоферсена.
ВЫВОДЫ
У лиц сSOD1БАС тоферсен снижал концентрации SOD1 в ликворе и легких цепей нейрофиламента в плазме в течение 28 недель, но не улучшал клинические конечные точки и был связан с нежелательными явлениями.
Потенциальные эффекты более раннего по сравнению с отсроченным началом введения тоферсена необходимо дополнительно оценивать на этапе расширения.
Финансируется компанией «Биоген»; VALOR и OLE номера ClinicalTrials.gov NCT02623699 и NCT03070119, номера EudraCT 2015-004098-33. и 2016-003225-41.
У лиц сSOD1БАС тоферсен снижал концентрации SOD1 в ликворе и легких цепей нейрофиламента в плазме в течение 28 недель, но не улучшал клинические конечные точки и был связан с нежелательными явлениями.
Потенциальные эффекты более раннего по сравнению с отсроченным началом введения тоферсена необходимо дополнительно оценивать на этапе расширения.
Финансируется компанией «Биоген»; VALOR и OLE номера ClinicalTrials.gov NCT02623699 и NCT03070119, номера EudraCT 2015-004098-33. и 2016-003225-41.
Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS - PubMed (nih.gov)
Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, Shaw PJ, Sobue G, Bucelli RC, Chiò A, Van Damme P, Ludolph AC, Glass JD, Andrews JA, Babu S, Benatar M, McDermott CJ, Cochrane T, Chary S, Chew S, Zhu H, Wu F, Nestorov I, Graham D, Sun P, McNeill M, Fanning L, Ferguson TA, Fradette S, VALOR and OLE Working Group. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1099-1110. doi: 10.1056/NEJMoa2204705. PMID: 36129998.
Комментарии (0)
Зарегистрируйтесь, чтобы добавить комментарий