Основные структурные пороки развития встречаются у 2-3% новорожденных и составляют почти 25% перинатальных смертей, хотя на самом деле истинная доля может быть намного выше, поскольку структурные аномалии часто связаны с потерей плода. Примечательно, что большинство структурных аномалий встречается у плодов без врожденных пороков развития в семейном анамнезе, что затрудняет пренатальное генетическое консультирование, побуждая клиницистов выступать за проведение ультразвукового скрининга всех беременных женщин для пренатального выявления серьезных врожденных дефектов.

У плодов со структурными аномалиями чаще встречается анеуплоидия, другие хромосомные перестройки и моногенные нарушения. Обычное кариотипирование является классическим методом выявления хромосомных перестроек с диагностической частотой от 5,4% до 15,5%. Разработка молекулярных цитогенетических методов на основе массивов, таких как анализ хромосомных микрочипов (CMA), позволила увеличить до 10% частоту обнаружения небольших геномных удалений и дубликатов, которые обычно не наблюдаются при стандартном кариотипировании структурно деформированных плодов.

У большинства плодов со структурными пороками развития основная причина аномалии остается неизвестной. Являясь значительным достижением в области секвенирования следующего поколения, секвенирование всего экзома (WES) оказалось мощным инструментом для оценки послеродовых пациентов, достигая среднего показателя молекулярной диагностики 25%. Эта технология также постепенно применяется для пренатальной диагностики.

Карсс и соавт. недавно представили результаты WES по 30 плодам со структурными аномалиями, которые были цитогенетически нормальными, у которых патогенные варианты были выявлены в 10% случаев. Янг и др. диагностировали неврологические результаты у 6 из 11 плодов от прерванной беременности, демонстрируя улучшенную диагностическую эффективность с использованием WES. Друри и др. сообщили о результатах WES у 24 плодов либо с изолированной повышенной прозрачностью затылка, либо с прозрачностью затылка в сочетании с другими структурными аномалиями, в которых было выявлено пять случаев с патогенными вариантами.

Однако использование WES в качестве инструмента пренатальной диагностики оценивалось только в исследованиях с небольшим размером выборки, таких как исследования плодов с помощью одного ультразвукового исследования или исследования непоследовательных образцов плодов. Использование WES для оценки большего размера выборки обеспечивает не только более точную диагностическую частоту, но и дополнительную информацию, например, о том, как классифицировать подгруппы на основе фенотипической тяжести, что может помочь в идентификации патогенных вариантов.

Цель исследования: Оценить диагностическую эффективность пренатального секвенирования всего экзома (WES) для выявления моногенных нарушений у плодов со структурными пороками развития и нормальными результатами цитогенетического тестирования, а также описать информацию о патогенных вариантах, предоставляемую WES.

Методы: Кариотипирование, анализ хромосомных микропроволок (CMA) и WES последовательно выполнялись на сохраненных образцах из когорты 3949 беременных с структурными аномалиями плода, выявленными при ультразвуковом исследовании и/или магнитно-резонансной томографии, упомянутой в период с января 2011 по декабрь 2015 года. Диагностические показатели трех методов были исследованы в целом для фенотипических подгрупп и только для пробанда по сравнению с образцами "плод-мать-отец". Информация о патогенных вариантах была идентифицирована УЭСОМ.

Результаты: В целом, 18,2% (720/3949) плодов имели аномальный кариотип. Патогенные варианты числа копий были обнаружены на CMA у 8,2% (138/1680) плодов с нормальным результатом кариотипа. Исследование, проведенное на подгруппе из 196 плодов с нормальным CMA и кариотипом, выявило предполагаемые генетические варианты, ответственные за аномальные фенотипы в 47 случаях (24%). Частота молекулярной диагностики для образцов только для плода-матери-отца и пробанда составила 26,5% (13/49) и 23,1% (34/147) соответственно. Варианты неопределенной значимости были обнаружены у 12,8% (25/196) плодов, из которых 22 были идентифицированы только в группе пробанда плода (15%; 22/147) и три в группе "плод-мать-отец" (6,1%; 3/49). Коэффициент случайного обнаружения составил 6,1% (12/196).

Выводы: WES является перспективным методом идентификации генетических вариантов, вызывающих структурные аномалии у плодов с нормальными результатами кариотипирования и CMA. Этот расширенный диагностический результат может улучшить клиническое ведение беременности и лучше информировать о репродуктивных решениях затронутых семей. 
 

Whole exome sequencing as a diagnostic adjunct to clinical testing in fetuses with structural abnormalities - Fu - 2018 - Ultrasound in Obstetrics & Gynecology - Wiley Online Library 
Fu, F., Li, R., Li, Y., Nie, Z.-Q., Lei, T., Wang, D., Yang, X., Han, J., Pan, M., Zhen, L., Ou, Y., Li, J., Li, F.-T., Jing, X., Li, D. and Liao, C. (2018), Whole exome sequencing as a diagnostic adjunct to clinical testing in fetuses with structural abnormalities. Ultrasound Obstet Gynecol, 51: 493-502. https://doi.org/10.1002/uog.18915