Псориаз, хроническое воспалительное заболевание, зависящее от активности IL-23 / TH17 пути, инициируется через активацию плазмоцитоидных дендритных клеток и индукцию IFN типа I в коже. Deucravacitinib (деукравацитиниб), селективный ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2), блокирует передачу сигналов IL-23, IL-12 и IFN типа I в клеточных исследованиях.

Авторы исследовали изменения биомаркёров в Ил-23/ТH пути,  IFN 17 и типа I, и реакции генов, а также показатели селективности для TYK2 по сравнению с киназами JAKs 1-3 у пациентов с умеренным и тяжелым псориазом, получающих деукравацитиниб.

Методика: Деукравацитиниб оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с диапазоном доз. Образцы биопсии из нелесиональной (день 1) и пораженной кожи (дни 1, 15 и 85) оценивали на предмет изменений уровня биомаркеров пути IL-23/ IL-12 и I типа IFN путем количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, секвенирования РНК и иммуногистохимии. Лабораторные маркеры измеряли в крови. Оценивалось процентное изменение по сравнению с исходным уровнем в оценке псориаза и индекса тяжести заболевания (PASI).

Результаты: Биомаркеры пути IL-23 в пораженной коже возвращались к нелесионным уровням дозозависимо с деукравацитинибом. Гены пути IFN и IL-12 были нормализованы. Маркеры дисрегуляции кератиноцитов, гены кератина-16 и β-дефенсина приближались к неосионным уровням с эффективными дозами. Некоторые лабораторные параметры, на которые влияло ингибирование JAK1-3, не были затронуты деукравацитинибом. Большие улучшения наблюдались по показателям PASI, коррелированные с изменениями биомаркеров, при самых высоких дозах деукравацитиниба по сравнению с более низкими дозами или плацебо.

Заключение: Устойчивая клиническая эффективность при лечении деукравацитинибом была связана со снижением IL-23/TH17 и биомаркеров пути IFN. Отсутствие эффекта, наблюдаемого по биомаркерам, специфичных для ингибирования JAK1-3, подтверждает селективность деукравацитиниба для TYK2; необходимы более крупные подтверждающие исследования.

Регистрация пробной версии: ClinicalTrials.govNCT02931838. 
 

Molecular and clinical effects of selective tyrosine kinase 2 inhibition with deucravacitinib in psoriasis - Journal of Allergy and Clinical Immunology (jacionline.org) 
Catlett IM, Hu Y, Gao L, Banerjee S, Gordon K, Krueger JG. Molecular and clinical effects of selective tyrosine kinase 2 inhibition with deucravacitinib in psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2022 Jun;149(6):2010-2020.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2021.11.001. Epub 2021 Nov 10. PMID: 34767869.