Структурные аномалии плода, которые выявляются с помощью ультразвукового исследования, имеют ряд генетических причин, включая хромосомную анеуплоидию, вариации числа копий (CNV; которые обнаруживаются с помощью хромосомных микрочипов) и варианты патогенных последовательностей в генах развития. Тестирование на анеуплоидию и CNVs является обычным делом при исследовании структурных аномалий плода, но имеется мало информации о клинической полезности общегеномного секвенирования следующего поколения в пренатальных условиях. Поэтому в исследовании стремились оценить долю плодов со структурными аномалиями, у которых были идентифицируемые варианты в генах, связанных с нарушениями развития, при оценке с помощью секвенирования всего экзома (WES).

Методы: В этом проспективном когортном исследовании две группы в Бирмингеме и Лондоне набирали пациентов из 34 отделений фетальной медицины в Англии и Шотландии. Было использовано секвенирование всего экзома (WES) для оценки наличия генетических вариантов в генах нарушений развития (диагностических генетических вариантах) в когорте плодов со структурными аномалиями и образцах их родителей после исключения анеуплоидии и больших CNV. Женщины имели право на включение, если они проходили инвазивное тестирование на выявленную прозрачность затылка или структурные аномалии у своего плода, выявленные с помощью ультразвука после 11 недель беременности. Партнеры этих женщин также должны были дать согласие на участие. Результаты секвенирования были интерпретированы с помощью целевой виртуальной панели генов для нарушений развития, которая включала 1628 генов. Генетические результаты, связанные с фенотипами структурных аномалий плода, затем были подтверждены и сообщены постнатально. Первичной конечной точкой, которая оценивалась у всех плодов, было выявление диагностических генетических вариантов, которые, как считалось, вызвали аномалию развития плода.

Результаты: Когорта была набрана в период с 22 октября 2014 года по 29 июня 2017 года, а клинические данные были собраны до 31 марта 2018 года. После исключения плодов с анеуплоидией и CNVs WES проанализировал 610 плодов со структурными аномалиями и 1202 соответствующих родительских образца (проанализированных как 596 трио плод-родитель, включая два набора близнецов и 14 диад плод-родитель). После биоинформационной фильтрации и расстановки приоритетов в соответствии с частотой аллелей и влиянием на белок и структуру наследования, 321 генетический вариант (представляющий 255 потенциальных диагнозов) был выбран в качестве потенциально патогенных генетических вариантов (диагностических генетических вариантов), и эти варианты были рассмотрены многопрофильной группой клинического обзора. Диагностический генетический вариант был выявлен у 52 (8·5%; 95% ДИ 6·4-11·0) из 610 обследованных плодов и еще 24 (3·9%) плода имели вариант неопределенной значимости, который имел потенциальную клиническую полезность. Выявление диагностических генетических вариантов позволило различать синдромные и несиндромные аномалии плода (например, только врожденный порок сердца против синдрома с врожденным пороком сердца и неспособностью к обучению). Диагностические генетические варианты присутствовали у 22 (15·4%) из 143 плодов с мультисистемными аномалиями (т. е. более чем одной структурной аномалией плода), девяти (11·1%) из 81 плода с сердечными аномалиями и десяти (15·4%) из 65 плодов с аномалиями скелета; эти фенотипы чаще всего ассоциировались с диагностическими вариантами. Однако диагностические генетические варианты были наименее распространены у плодов с изолированной повышенной прозрачностью затылка (≥4·0 мм) в первом триместре (у трех [3·2%] из 93 плодов).

Заключение: WES облегчает генетическую диагностику структурных аномалий плода, что позволяет более точно прогнозировать прогноз плода и риск рецидива при будущих беременностях. Однако общее выявление диагностических генетических вариантов в проспективно выявленной когорте с широким спектром структурных аномалий плода ниже, чем предполагалось в предыдущих менее масштабных исследованиях с меньшим количеством фенотипов. WES улучшил идентификацию генетических нарушений у плодов со структурными аномалиями; однако перед клиническим внедрением следует тщательно продумать выбор случая, чтобы максимизировать клиническую полезность.
 

Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study - The Lancet 
Jenny Lord, Dominic J McMullan, Ruth Y Eberhardt, Gabriele Rinck, Susan J Hamilton, Elizabeth Quinlan-Jones, Elena Prigmore, Rebecca Keelagher, Sunayna K Best, Georgina K Carey, Rhiannon Mellis, Sarah Robart, Ian R Berry, Kate E Chandler, Deirdre Cilliers, Lara Cresswell, Sandra L Edwards, Carol Gardiner, Alex Henderson, Simon T Holden, Tessa Homfray, Tracy Lester, Rebecca A Lewis, Ruth Newbury-Ecob, Katrina Prescott, Oliver W Quarrell, Simon C Ramsden, Eileen Roberts, Dagmar Tapon, Madeleine J Tooley, Pradeep C Vasudevan, Astrid P Weber, Diana G Wellesley, Paul Westwood, Helen White, Michael Parker, Denise Williams, Lucy Jenkins, Richard H Scott, Mark D Kilby, Lyn S Chitty, Matthew E Hurles, Eamonn R Maher, Prenatal Assessment of Genomes and Exomes Consortium. Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography: a cohort study. Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31940-8