Антитела, блокирующие рецепторы иммунных чекпоинтов PD1 и CTLA4, произвели революцию в лечении меланомы и нескольких других видов рака, но в процессе этого лечения появился новый класс побочных эффектов: побочные эффекты, связанные с иммунной системой. Наблюдение того, что блокада этих ингибиторных рецепторов терапевтическими агентами является достаточным условием для нарушения аутотолерантности, подчеркивает их решающую роль в физиологической модуляции иммунных реакций.

В статье обсуждается обоснованность таргетирования рецепторов иммунных чекпоинтов агонистическими агентами при аутоиммунных реакциях для восстановления потерянной толерантности. В статье рассматриваются последние успехи в аднной области, достигнутые, например, с применением Fc-fusion белков, моноклональных антител или иных конструкций для индукции иммуносупрессивных сигналов через эти сигнальные пути. Наконец, в статье освещаются потенциальные механизмы, с помощью которых обозначенные рецепторы запускают и модулируют функцию иммунных клеток, а также то, как понимание этих процессов может привести к созданию более эффективных терапевтических агентов в будущем.
 

Рисунок. Возможные механизмы действия агонистов рецепторов иммунных чекпоинтов,
основанные на кинетико-сегрегационной модели сигналинга рецепторов:
А) Кинетико-сегрегационная модель
Рецепторы чекпоинтов имеют внутриклеточную часть (внутриклеточный мотив), в частности, ITIM мотив, который может фосфолирироваться (фосфолирирование приводит к его активации) малыми мембран-ассоциированными киназами (например, Lck киназой), но также может быть быстро дефосфолирирован крупными распространёнными фосфотазами (например, как у CD45). Когда рецептор «встречает» свой лиганд, представленный на противоположной клетке, баланс киназной и дефосфолирирующей активности смещается в сторону первой, например, за счёт исключения фосфотаз из зоны контакта с ITIM мотивом, что приводит к фосфолирированию последнего lck киназой и, как следствие, к запуску ингибирующих активацию сигналов.
Б) Запуск аггрегацией
Агонисты рецепторов иммунных чекпоинтов могут активировать рецепторы путём плотной кластеризации киназ-ассоциированных рецепторов, так что крупные фосфатазы снова стерически исключены из зоны контакта с ITIM мотивом
С) Запуск путём взаимодействия с Fc receptor immobilized compound
Агонист, связывающийся с Fc рецептором на противоположной клетки, приводит к активации рецептора за счёт нахождения данного рецептора в близкой контактной зоне, в которую не могут «вступить» фосфатазы.

Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6186808/
Paluch C., Santos A. M., Anzilotti C., Cornall R., Davis S. Immune Checkpoints as Therapeutic Targets in Autoimmunity. Front Immunol. 2018;9: 2306, https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02306