Остеосаркома, как одно из агрессивных злокачественных новообразований, распространена у детей и подростков. Пациенты с высокосортной остеосаркомой, характеризующейся метастазированием, обычно имеют плохой прогноз и исход. Эукариотическая ДНК обернута октамерами гистонов - H2A, H2B, H3 и H4 и линкерным гистоном- H1.  Существует несколько вариантов H1, таких как H1.2, H1.3, H1.4 и H1.5, которые участвуют в продукции компактного хроматина. Среди всех указанных идентифицированных подтипов H1- H1.4 является одним из наиболее информативных и важных среди гистонов. Большинство вариантов H1 содержат консервативный гидрофобный глобулярный домен и обладают менее консервативными N- и C-концевыми хвостами по сравнению с гистонами, которые участвуют в построении хроматина.

Один из наиболее широко изученных путей - это фосфатидилинозитол-3'-киназа (PI3K) / протеинкиназа B (AKT), которая часто активируется и играет важную роль в онкогенезе при различных формах рака человека. Продукт онкогена Ras K-Ras действует как циклический переключатель между активными формами, связанными с GTP, и неактивными формами, связанными с GDP, с помощью которых можно контролировать пролиферацию и дифференцировку клеток.

Модификация гистонов является одной из важнейших форм эпигенетических модификаций. Посттрансляционные модификации гистонов оказывают влияние на большинство ДНК-зависимых процессов, таких как репликация, транскрипция и репарация.

K-RasG12V / Y40C снижает экспрессию H1.4S35ph., таким образом K-Ras может выполнять свои функции посредством регулирования H1.4 S35ph. Ras-PI3K / AKT подавляет фосфорилирование H1.4S35. Сверхэкспрессия H1.4 S35ph блокирует эффекты, вызванные Ras G12V / Y40 -PI3K / AKT. Гиперактивация PI3K / AKT способствует развитию заболеваний, включая прогрессирование онкогенеза, пролиферацию, инвазию, прогрессирование клеточного цикла при остеосаркоме.

Линия раковых клеток остеосаркомы MG-63 в представленном исследовании была трансфицирована геном Ras с мутацией сайтов G12V и Y40C. Фосфорилирование H1.4 S35 и AKT выявлялось вестерн-блоттингом. Жизнеспособность клеток, клеточные колонии и миграцию анализировали с помощью анализа MTT, анализа образования колоний в мягком агаре и анализа Transwell. Экспрессия факторов пути Ras и PKA выявлялась с помощью qRT-PCR. Прогрессирование клеточного цикла измеряли проточной цитометрией.

Выявлено, что Ras G12V / Y40C -PI3K / AKT сигнальный путь снижает H1.4 S35ph за счет подавления PKA в клетках MG-63. То есть, Ras G12V / Y40 -PI3K / AKT регулирует экспрессию H1.4 S35ph в клетках MG-63, а модификация гистона H1 может влиять на развитие клеток остеосаркомы.
 

http://europepmc.org/abstract/MED/31126199 
K-RasG12V/Y40C-PI3K/AKT pathway regulates H1.4S35ph through PKA to promote the occurrence and development of osteosarcoma cancer. Jingzhe Zhang,Wanguo Liu, Hang Dong & Wenjun Wang. Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology [01 Dec 2019, 47(1):2048-2057]
https://doi.org/10.1080/21691401.2019.1617726